Невропатолог

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Д. X. Хартер, Р. Г. Петерсдорф (D. Я. Harter, R. G. Petersdorf)

Это редкое неврологическое поражение обычно развивается у больных, страдающих лейкозом, злокачественной лимфомой, карциноматозом, синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и некоторыми другими хроническими заболеваниями, или у лиц, получающих иммуносупрессивную терапию. Заболевания сопровождаются нарушениями клеточного иммунитета и дефицитом гуморальной реакции антител (хотя последнего может и не быть).

Болеют взрослые лица обоих полов. Длительность течения болезни от момента возникновения симптомов до летального исхода составляет 1-6 мес и более. Неврологические симптомы отражают диффузное асимметричное поражение полушарий головного мозга. Характерны гемиплегия, гемианопсия, афазия или дизартрия, в некоторых случаях - нарушения полей зрения, частичный или полный поперечный миелит. Головная боль и судорожные припадки встречаются редко, но весьма типичны диффузные и очаговые изменения на ЭЭГ. Очаги поражения в белом веществе могут быть визуализированы при КТ. Эффективным методом выявления деструкции белого вещества служит ЯМР. СМЖ без изменений. Специфический диагноз основан на результатах биопсии мозга.

Патологоанатомические изменения характеризуются множественными участками демиелинизации с небольшой периваскулярной инфильтрацией или без таковой и измененными митотическими структурами в астроцитах. Присутствие отчетливых внутриядерных включений в олигодентроцитах послужило первым указанием на вирусную этиологию заболевания. Электронно-микроскопические наблюдения показали, что тельца внутриядерных включений состоят из плотно уложенных сфер, обладающих физическими размерами и свойствами полиомавирусов из группы паповавирусов.

Использование тканевых культур, полученных из мозга человеческого эмбриона, позволило выделить от больных с ПМЛ новый серотип полиомавируса человека (вирус JC). В пораженном мозге вирусные частицы присутствуют в огромном количестве. Быстрая идентификация вируса в мозге осуществляется с помощью окрашивания флюоресцентными антигенами или электронно-микроскопической агглютинации с моноспецифической гипериммунной сывороткой кролика. Серологическая диагностика с использованием сыворотки больного дает ненадежные результаты. Вирус не был обнаружен в других тканях, кроме мозга; болезнь не передается животным. Имеются сообщения о клинической ремиссии на фоне терапии цитозина арабинозидом, но излечения не наступает. Обычно больные погибают в течение 6 мес от начала заболевания.

Развитие ПМЛ может быть результатом активации полиомавируса, находившегося в латентном состоянии в мозге или других тканях после перенесенной в детстве инфекции. С другой стороны, у некоторых лиц, не приобретших иммунитета в детстве, столкновение с вирусом происходит во время заболевания, влияющего на развитие клеточного иммунитета. Возникающая демиелинизация может быть связана с индуцированным вирусом повреждением олигодендроглии, клетки которой в норме участвуют в процессах восстановления миелина.

Прогрессирующий энцефалит, вызываемый вирусом краснухи

Хронический прогрессирующий энцефалит, развивающийся у мальчиков с типичными стигмами синдрома врожденной краснухи и имеющий некоторые общие признаки с ПСПЭ, был впервые описан в 1974 г. Всего имеются сообщения менее чем о 20 больных.

Заболевание начинается на втором десятилетии жизни и характеризуется слабоумием, мозжечковой атаксией, спастичностью и судорожными припадками. В СМЖ увеличены число клеток, содержание белка и IgG. Высокие титры антител к вирусу краснухи удается выявить как в сыворотке крови, так и в СМЖ. Вирус краснухи выделяют из мозга с помощью метода кокультивирования.

В отличие от ПСПЭ у больных с панэнцефалитом, вызванным вирусом краснухи, до начала этого прогрессирующего заболевания находят стигмы врожденной краснухи. По сравнению с ПСПЭ миоклонии менее постоянны и на ЭЭГ не отмечается угнетения всплесков активности. При гистологическом исследовании мозга выявляют минерализацию старых очагов поражений и воспалительную реакцию, но не обнаруживают телец-включений, типичных для ПСПЭ.

Клиническая картина прогрессирующего краснушечного энцефалита сходна также с редкими случаями юношеского паралича, наблюдающегося у больных с врожденным сифилисом. Иммунный статус пациентов с энцефалитом, вызванным вирусом краснухи, полностью не изучен, и патогенез заболевания остается неясным.

Персистирующие вирусные заболевания у больных с иммунодефицитом

Персистирующие, или хронические, инфекции нервной системы могут развиваться у больных с иммунодефицитом. Состояния иммунодефицита бывают врожденными (первичными) или приобретенными. На протяжении многих лет из СМЖ больных с первичной агаммаглобулинемией выделяют энтеровирусы, а также выявляют плеоцитоз. Хронический или подострый энцефалит встречается также у детей с врожденной гипогаммаглобулинемией. Ассоциация специфического вируса с данным заболеванием не установлена.

Неврологические состояния, связанные с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Поражение ЦНС при СПИДе может сопровождаться комплексными клиническими проявлениями. Есть данные, что вызывающие СПИД вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ) [вирус Т-клеточной лейкемии человека (HTLV III), вирус, ассоциированный с лимфаденопатией (LAV), или СПИД-ассоциированный ретровирус (ARV)] способны вызывать первичное поражение нервной системы, а также иммунные сдвиги, что позволяет другим вирусам реплицироваться в нервной ткани и повреждать ее.

В связи с нарушенной иммунологической реактивностью больной СПИДом восприимчив к различным инфекционным агентам, способным приводить к поражению ЦНС. Среди этих вирусов чаще всего встречаются герпесвирусы и паповавирусы, которые могут оставаться латентными до возникновения иммунной дисфункции. К числу наиболее часто изолируемых вирусов этих групп относятся вирус простого герпеса (ВПГ), цитомегаловирус и возбудитель ПМЛ (вирус JC). Инфекции, вызываемые этими вирусами, сопровождаются поражением нервной системы у больных СПИДом (чаще всего это атипичный асептический менингит, острый или подострый энцефалит, ПМЛ и вирусный миелит). Помимо вирусного энцефалита и ПМЛ, у больных СПИДом возможно развитие токсоплазменного абсцесса мозга и первичных лимфом ЦНС. Дифференцировать эти состояния на основании лишь данных КТ и других лабораторных методов сложно. Поскольку лечение при этих состояниях различно, необходимо проведение биопсии мозга.

У больного СПИДом могут развиться различные поражения спинного мозга. Это вакуолярная миелопатия, при которой особенно сильно поражаются боковые и задние столбы грудного отдела спинного мозга, острый вирусный миелит, обычно вызываемый ВПГ, и восходящий миелит. При СПИДе возможно также поражение периферических нервов.

Есть данные, что HTLV III способен к репликации в мозге. Введение шимпанзе суспензии мозга больных СПИДом вызывает у животных сывороточную трансформацию; вирус удается изолировать из лейкоцитов шимпанзе. Сывороточная трансформация для анти-HTLV III сопровождается у больных СПИДом острой энцефалопатией. ДНК и РНК HTLV III обнаружены в мозге детей и взрослых, страдающих СПИДом, и HTLV III был изолирован из СМЖ и невральных тканей больных СПИДом. У больных СПИДом с неврологическими симптомами содержание HTLV III-специфичного IgG в СМЖ выше, чем в крови, и это дает основание полагать, что синтез IgG происходит в пределах ЦНС. HTLV III был выделен также из спинного мозга и икроножного нерва, что позволяет рассматривать этот ретровирус в качестве возможного этиологического фактора миелопатии и периферической нейропатии при СПИДе.

У больных СПИДом описана подострая деменция с сопутствующими двигательными расстройствами. Данное состояние может являться непосредственной манифестацией инфекционного поражения мозга, обусловленного HTLV III. Деменция характеризуется постепенным началом и медленным прогрессированием. На ранних этапах наблюдаются провалы памяти, больной не может сконцентрировать внимание и выполнить сложные последовательные задания. У него замедлены вербальные и двигательные реакции, снижены спонтанность и живость. Это состояние довольно трудно отличить от депрессии. По мере развития болезни у некоторых пациентов появляются неустойчивость походки, слабость в конечностях, расстройства письма и тремор. На развернутой стадии болезни отмечаются общие расстройства интеллекта и выраженная психомоторная заторможенность. При КТ выявляют кортикальную атрофию и расширение желудочков, при ЯМР - рассеянные множественные очаги усиления сигнала в центральном белом веществе. В СМЖ могут содержаться мононуклеарные клетки, содержание белка незначительно повышено.

У больных СПИДом наблюдают умеренную или значительную атрофию мозга и гистологические изменения с вовлечением белого вещества и подкорковых структур; кортикальное серое вещество в основном остается интактным. Микроскопические изменения характеризуются множественными участками периваскулярного разрежения и очагами вакуолизации белого вещества с периваскулярными и паренхиматозными скоплениями макрофагов и гигантских многоядерных клеток. Гибель нейронов происходит лишь в самых тяжелых случаях.

Эффективного лечения при деменции и СПИДе нет.

Куру

Куру, или «дрожание от страха», - прогрессирующее фатальное неврологическое заболевание, встречающееся исключительно среди туземцев острова Новая Гвинея.

Это редкая и, по-видимому, исчезающая болезнь; установление ее природы стало важной вехой в микробиологии.

Первым симптомом куру обычно служат затруднения при ходьбе. Обычно они прогрессируют от небольших нарушений походки до грубой атаксии с раскачивающейся зигзагообразной походкой. Иногда дискоординация выражена настолько, что из-за интенционного тремора больные теряют способность самостоятельно передвигаться и совершать целенаправленные движения конечностями; они не в состоянии осуществлять быстрые переменные действия. Развиваются гипотония и патологические непроизвольные движения в виде миоклоний, атетоза или хореи. Позднее появляются смазанность речи и сходящееся косоглазие. В анализах крови и СМЖ изменений нет. Деменция развивается на более поздних стадиях заболевания. Болезнь завершается летальным исходом через 4-24 мес, обычно в связи с пролежневыми изъязвлениями или бронхопневмонией. Куру поражает в основном детей, как мальчиков, так и девочек, а также взрослых женщин, но редко встречается среди взрослых мужчин. Инкубационный период у больных более старшего возраста может превышать 20 лет.

Патологоанатомические изменения ограничиваются ЦНС и характеризуются диффузной гибелью нейронов, выраженным астроцитозом и пролиферацией микроглии, утратой миелинизированных волокон, присутствием бляшковидных телец. Редко наблюдаются периваскулярные скопления лимфоцитов и мононуклеарных клеток.

Существующее сходство нейропатологических и клинических проявлений между куру и скрепи позволяет предполагать, что куру, возможно, вызывается вирусом или очень близким к нему инфекционным агентом. Кроме того, инфекционная природа куру подтверждается передачей шимпанзе куруподобного синдрома, развивающегося у них через 10-82 мес после внутримозговой инокуляции суспензий мозга (или других тканей) больного человека. Клинические признаки болезни у шимпанзе появляются через 3-11 мес после инокуляции. Кроме того, в экспериментах болезнь была успешно воспроизведена у обезьян иных видов, а также у некоторых других животных. Специфический ее возбудитель полностью не охарактеризован.

Вероятно, передача куру обусловлена каннибализмом. Согласно существующему на Новой Гвинее ритуалу, соплеменники съедают костный мозг, внутренности и головной мозг умерших. Возбудитель может проникать при конъюнктивальном, носовом и кожном загрязнении во время действий, связанных с ритуалом каннибализма. Заметная предрасположенность к куру у женщин может быть объяснена тем, что каннибализм преобладает среди женщин и что мужчины, практикующие каннибализм, редко используют в пищу тела женщин. Приток в последнее время в район распространения куру иностранных поселенцев привел к изменению местных обычаев и постепенному отказу от обычаев, связанных с каннибализмом. Возможно, именно это привело, начиная с 1960 г., к неуклонному снижению числа случаев куру. Описаны случаи заражения куру беличьих обезьян.

Болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ)

БКЯ - дегенеративное заболевание ЦНС, поражающее лиц в возрасте 55-75 лет и характеризующееся быстро прогрессирующей деменцией с миоклониями, которое неизбежно приводит к летальному исходу. В отличие от куру БКЯ встречается повсеместно, случаи заболевания описаны более чем в 50 странах. Ежегодная частота составляет около 1 на 1 млн жителей городского населения. Большинство больных - лица в возрасте 55-75 лет, но имеются сообщения о заболевании подростков (16 лет) и лиц преклонного возраста (80 лет). Наивысшего распространения БКЯ достигла в начале 60-х годов.

Хотя различают несколько клинических вариантов БКЯ, обычно она начинается с постепенно нарастающих расстройств психики в виде потери памяти, колебаний настроения и ошибок суждений. Начиная с ранних стадий заболевания могут отмечаться выраженные нарушения, возникающие в положении больного стоя, при ходьбе, изменения двигательного контроля, дефекты зрения, а также головокружение. Некоторые пациенты жалуются на головную боль. У больных могут наблюдаться искаженное восприятие формы и внешних свойств объектов, расстройства высших корковых функций, например афазия или апраксия. При прогрессировании заболевания появляются галлюцинации, бредовые идеи, дезориентированность. У некоторых пациентов в клинической картине преобладают мозжечковые и зрительные нарушения, которые первоначально могут быть приняты за признаки цереброваскулярной недостаточности. По мере ухудшения состояния больные становятся безмолвными, у них развиваются оглушенность, скованность движений и мышечная спастика. Все более выраженными становятся миоклонические подергивания и другие патологические движения. Зрительные расстройства могут нарастать вплоть до кортикальной слепоты. Отмечаются также нарушения со стороны глазодвигательного контроля и вегетативной нервной системы.

Болезнь быстро прогрессирует; в среднем длительность ее течения составляет около 8 мес, но в 5-10% случаев она достигает 2 лет и более. Большинство больных умирают в течение 6 мес, чаще через 2-3 мес после начала заболевания.

В редких случаях болезнь поражает также второго члена семьи. У 15% пациентов с БКЯ имеется положительный семейный анамнез по данному заболеванию; тип наследования аутосомно-доминантный; возраст, в котором начинается заболевание, в семейных случаях более ранний, чем в изолированных. Примерно в 10% случаев среди родственников больных имеются лица, страдавшие пресенильной деменцией.

При диагностике БКЯ большую помощь может оказать ЭЭГ. На ранних стадиях она позволяет обнаружить небольшое, но с чрезмерной генерализацией замедление биоэлектрической активности мозга, более выраженное над одним полушарием или даже фокальное. При прогрессировании заболевания выявляются отчетливые повторные острые волны с характерным интервалом 0,5-1 с. Сначала острые волны бывают односторонними, напоминая периодические латерализованные эпилептиформные разряды (ПЛЭР), но иногда они становятся билатеральными и синхронными. На последних стадиях заболевания основная активность ЭЭГ постепенно замедляется, амплитуда ее снижается, иногда появляются периодические комплексы. Повторяющиеся острые волны на ЭЭГ в ряде случаев регистрируются также у больных с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера или субкортикальной энцефалопатией Бинсвангера, но при этих состояниях они не бывают настолько постоянными, как у пациентов с БКЯ. В сомнительных случаях целесообразно осуществить серийные записи ЭЭГ.

Результаты КТ обычно нормальные, но иногда можно обнаружить расширение борозд и желудочков, умеренную атрофию коры. В пользу диагноза свидетельствуют быстро прогрессирующие атрофические изменения, визуализируемые при серийной КТ. При ЯМР-сканировании наблюдают двустороннюю кортикальную атрофию без очевидных изменений со стороны белого вещества. С помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) можно выявить снижение уровня метаболизма в височной доле без межполушарной асимметрии. СМЖ обычно нормальная, за исключением небольшого увеличения концентрации белка. При исследовании крови не обнаруживают иммунной реакции гуморального и клеточного характера на возбудитель БКЯ.

Преимущественно поражаются большой мозг и мозжечок. Развивается атрофия полушарий головного мозга. При микроскопическом исследовании можно выявить диффузный status spongiosus, гибель нервных клеток и выраженный глиоз. Вакуоли локализуются внутри нейропиля, т. е. внутри аксонов, дендритов и глиальных волокон. Воспалительной реакции нет.

Электронно-микроскопические наблюдения при БКЯ показали наличие в вакуолях фрагментов мембран. Во фракциях мозга, пораженного БКЯ, обнаружены патологические фибриллы, сходные по своим признакам с сывороточным акселератором. Точный состав этих фибрилл не выяснен. Установлено, что в мозге при БКЯ содержатся протеазорезистентные белки с молекулярной массой 10 000-50 000. Эти белки реагируют с антителами к возбудителю скрепи РгР 27-30. В изучении нейро-патологических изменений и экспериментах по заражению животных определенное диагностическое значение имеет иммунологическая идентификация с помощью вестерн-блоттинга. Для белковых полимеров из мозга пациентов с БКЯ характерны признаки окрашивания, свойственные амилоиду. Сывороточные акселераторы и протеазорезистентные белки, присутствующие в мозге при БКЯ, сходны с таковыми при других наблюдаемых в природе и экспериментально индуцированных спонгиформных энцефалопатиях у человека и животных. Остается неясным, представляют ли они собой форму инфекционного агента или модифицированные патологические продукты.

У 60% больных куру и БКЯ выявляют аутоиммунные антитела против 10 нм-нейрофиламентов. Антитела обычно появляются на поздних стадиях болезни. Иногда их можно обнаружить у здоровых лиц. Значение этих антител остается неясным.

БКЯ может быть ошибочно принята за болезнь Альцгеймера, сопровождающуюся миоклониями. В подобных случаях наличие мозжечковой симптоматики служит веским аргументом против диагноза болезни Альцгеймера. Иногда БКЯ может быть спутана с мультиинфарктной, алкогольной деменцией, синдромами, обусловленными нарушениями питания, первичными опухолями мозга. Характерные особенности заболевания (нарастающие изменения психики, симптомы полисистемного неврологического поражения, миоклонии, типичные изменения при ЭЭГ), развивающиеся за несколько месяцев у больных среднего возраста, обычно подтверждают диагноз.

Возбудитель БКЯ обнаруживают в лимфатических узлах, печени, почках, селезенке, легких, радужке и СМЖ больных. Путь естественной передачи заболевания неизвестен. Инкубационный период при естественной его передаче может доходить до 20 лет. Более высокая частота БКЯ среди израильтян ливийского происхождения, употребляющих в пищу глазные яблоки овец, послужила поводом предположить, что природным путем передачи болезни может быть прием в пищу мяса, инфицированного скрепи. Среди больных БКЯ отмечается неожиданно высокая частота предшествовавших операций на мозге и глазах. Передача от человека к человеку происходит при трансплантации радужки, имплантации контаминированных стереотаксических ЭЭГ-электродов и при парентеральном приеме гормона роста, изготовленного из человеческого гипофиза, взятого от трупа. Заражение БКЯ не связано с переливанием крови.

Нет данных, свидетельствующих о повышенном риске возникновения БКЯ среди супругов, друзей и персонала, участвующих в уходе за больными. Однако СМЖ и кровь пациентов с БКЯ следует рассматривать как потенциальные источники инфекции. Необходимо соблюдать меры предосторожности, чтобы избежать самозаражения через иглы, скальпели и другие инструменты, загрязненные при контакте с тканями больного. Максимальное внимание нужно уделять предупреждению случайных чрескожных контактов с кровью, ликвором, тканями. Необходимо проводить дезинфекцию загрязненной кожи. Для этого на кожу на 5-10 мин наносят 1 N гидрохлорид натрия, а затем интенсивно промывают обработанную поверхность водой. Контаминированный материал следует подвергать стерилизации паром в автоклаве в течение 1 ч при температуре по меньшей мере 132°С или погружению на 1 ч в 1 N гидрохлорид натрия или 10% раствор натрия гипохлорида. Более подробные рекомендации по хранению материалов, полученных от пациентов с данными заболеваниями, разработано Центрами по контролю за заболеваниями. Их следует выполнять при обследовании и лечении всех больных, у которых наблюдаются признаки быстро прогрессирующих расстройств интеллекта, особенно в сочетании с миоклониями.

Эффективного лечения при БКЯ нет. Сведения об эффективности амантадина гидрохлорида не получили подтверждения.

Болезнь Герстманна-Штройслера-Шейнкера (ГШШ)

ГШШ - семейное заболевание, характеризующееся спиноцеребеллярной атаксией, деменцией и бляшкообразными отложениями амилоида в мозге. Инокуляция приматам ткани мозга лиц, страдавших ГШШ, индуцировала у животных развитие спонгиформной энцефалопатии. ГШШ свойственно длительное течение, обычно составляющее 2-10 лет. Атаксия выражена на ранней стадии болезни, деменция присоединяется позднее. Наблюдаемая симптоматика напоминает таковую при оливопонтоцеребеллярной атрофии. Патологоанатомические изменения включают дегенерацию спиномозжечковых и кортикоспинальных путей, значительные отложения амилоида и спонгиформную дегенерацию. Как и при других спонгиформных энцефалопатиях человека, эффективного лечения при ГШШ нет.

Имеются отдельные сообщения о том, что ткань мозга от ограниченного числа пациентов с семейной формой болезни Альцгеймера индуцировала неврологическое заболевание со спонгиформными изменениями у шимпанзе. Многочисленные попытки передачи заболевания от пациентов при семейных и изолированных случаях болезни Альцгеймера оказались безуспешными. К настоящему времени нет прямых указаний в пользу того, что болезнь Альцгеймера вызывается медленным вирусом.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского