Коллагеновые болезни

Ст. Коларов, A. Каракашов, Д. Белова, Р. Недкова

Этиология и патогенез.

К группе так наз. коллагеновых болезней относятся диссминированная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, узелковый периартериит, ревматоидный артрит и ревматизм. В прошлом обособление этой нозологической группы определялось в основном морфологическими критериями - отложением фибриноида в стенках сосудов, серозных оболочках и периваскулярно в строме ряда паренхиматозных органов, а также и наличием хронической воспалительной реакции с преобладанием мононуклеарных клеток, образованием воспалительных гранулем с характерным составом и локализацией при отдельных нозологических единицах, появлением так наз. гематоксилиновых телец, в особенности при диссеминированной красной волчанке. Характерным является и васкулит, поражающий мелкие артерии, артериолы и венулы. В настоящее время при определении отдельных нозологических единиц принимаются во внимание, прежде всего, данные клинических, эпидемиологических, генетических, иммунологических и серологических исследований.

В развитии патологического процесса принимают непосредственное участие следующие основные составные элементы соединительной ткани:

1. Клетки - фибробласты, перициты, мезангиалъные клетки, мастоциты (гепариноциты), макрофаги (тканевые гистиоциты), лимфоидные клетки (Т- и В-лимфоциты и происходящие из них клетки в циркулирующей крови и тканях).

2. Соединительнотканные волокна - коллагеновые, ретикулярные и эластические.

3. Основное вещество - образовавшееся из белка и полисахаридов.

Полисахариды составлены из двух основных групп.

1) кислые мукополисахариды (кислые глюкозаминогликаны) - гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты (А. В и С. т. е. хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат и дерматансульфат), кера гансульфат. гепарин, гепаринсульфат. Посредством ковалентных глюкозидных связей они связаны со специфическими белками (протеинополисахаридами);

2) нейтральные мукополисахариды (структурные гликопротеины), характеризующиеся составляющими простатическую полисахаридную молекулу - нейраминовой (сиаловой) кислотой, тексозаминами. галактозой, маннозой и фукозой. Полисахариды прочно связаны с белком. Они находятся в основном в стенках сосудов.

Возрастная динамика развития соединительной ткани характеризуется быстро наступающей дифференциацией структуры сухожилий и связок, так же, как и остающейся недифференцированной, соответственно моменту рождения, архитектоникой сердечных клапанов и роговицы. С возрастом нарастает число водородных и эфирных связей в тропоколлагеновой молекуле, увеличивается толщина коллагеновых волокон, уменьшается число ретикулярных волокон за счет коллагеновых, так же, как и эластических за счет ретикулярных. Изменяются также и соотношения глюкозаминогликаз - уменьшается содержание хоидроитин-4-еульфата за счет кератансульфата, увеличивается гексозаминсульфат. Этими возрастными особенностями макромолекулярных структур соединительной ткани объясняется в значительной степени и характерное для детскою возраста преобладание поражений сердечно-сосудистой системы, сменяющееся в зрелом и старческом возрасте поражением в основном суставного аппарата.

Обусловленное возрастом бурное развитие лимфатического аппарата, начинающееся с четвертого года жизни, в возрасте от 10 до 14 лет опережает на 80-90% его развитие в зрелом организме. Взаимоотношения между тимусом, селезенкой, костным мозгом и лимфатическими узлами в значительной степени определяют иммунологическую реактивность организма.

Познание динамики иммунной реакции, известные до сих пор возможности усиления иммунного ответа (иммуностимуляция) и соответственно подавления его (иммунодепрессия) позволяют использовать объединяющее понятие иммуномодуляция. Специфический характер антител обуславливает проявление гипериммунитета в определенных клетках и реакциях, при котором целесообразные биологические реакции превращаются в патологические. Они находят свое выражение в гуморальных антиген-ангител (Аг-Ат) реакциях, протекающих с шоком или с элементами шока до порочных отклонений реакций клеточного иммунитета, при этом вместо попавших в организм чужеродных агентов (бактерий, вирусов) атакуются собственные ткани организма, т. е развиваются аутоиммунные заболевания. В последнее время принято считать, что не существует хронических воспалительных заболеваний, при которых не наблюдается подобной „аутоагрессии".

Включенные антигены или фагоцитируются макрофагами, вслед за чем в переработанном виде или в форме РНК передаются лимфоцитам, или же они попадают непосредственно на рецепторы Т- или В-лимфоцитов. В обоих случаях результат один и тот же - сенсибилизация лимфоцитов, которые пролиферируют клонально в лимфатических узлах, соотв. в селезенке. Большая часть этих лимфоцитов имеет короткую жизнь. Однако другая часть отличается значительной живучестью. Они составляют так наз. иммунологическую память организма (..memory cells").

В пролиферативной фазе иммунной реакции из В-лимфоцитов развиваются плазматические клетки, образующие иммуноглобулины (IgA и IgG). Межуточной стадией считаются клетки, синтезирующие макроглобулины типа IgM. Из Т-лимфоцитов образуются малые рециркулирующие лимфоциты, носители клеточных иммунных реакций замедленного типа. Образование специфических антител из В-лимфоцитов позволяет предполагать наличие кооперирования с функционально способными Т-лимфоцитами. Это имеет важное значение для терапевтической блокады иммунопатологического процесса. Для его развития имеет значение также характер иммунологических реакций, т. е. вызываются ли иммунологические реакции сенсибилизированными лимфоцитами, прошедшими уже фазу трансформации, или же путем длительной сенсибилизации через органные антигены с последующей трансформацией так наз. иммуннокомпетентных клеток (memory cells). В таком случае применение цитостатиков при лечении является обоснованным.

Для обособления аутоиммунной реакции имеют значение две предпосылки: 1) образование аутоантигена (наличность аутоантигенного материала, т. е. видоизменненого тканевого антигена, например, в сочетании с вирусной инфекцией), 2) дефект супрессора Т-лимфоцитов, контролирующего иммунный ответ этой клеточной популяции. В таких условиях нарушается иммунная толерантность Т-лимфоцитов.

Молекулярные основы действия системы комплемента сводятся к взаимодействию белок - белок, так же, как и к образованию гуморально активных энзиматических комплексов. Конечным результатом этого взаимодействия являются: 1) повреждение мембраны (бактериальной, клеточной, базальной); 2) изменения поверхностных свойств мембран; 3) изменения функционального состояния мембран. Участие системы комплемента в отдельных нозологических единицах весьма разнородно. В то время как при ревматоидном артрите считается, что его аутогенное действие осуществляется при непосредственном участии lgG-антител, причем одновременно указывается на некоторое значение ревматоидного фактора, то при диссеминированной красной волчанке комплемент обычно фиксируется циркулирующими ДНК-анти-ДНК-комплексами. чем объясняется и часто устанавливаемое уменьшение титра комплемента и его отдельных составных частей.

Отмыкание и динамику воспалительной реакции при коллагенозах определяют следующие основные факторы:

1. На клеточном уровне - состояние лизосом и лизосомных энзимов (коллагенозы, эластазы, катепсинов А, В, С). Острые воспалительные процессы, в особенности альтеративные, ведущие к более или менее сильной деструкции, вызваны в значительной степени действием лизосомных энзимов. Они принимают участие и в развитии подострых и хронических воспалительных изменений (клеточная гиперплазия, усиленное образование митозов, гидролиз репрессора биосинтеза белка и усиленное образование РНК и клеточных протеинов). Лабилизация лизосом осуществляется реакциями Аг-Ат как непосредственного, так и замедленною типа иммунологической реактивности.

2. В плазме крови определяющее значение имеет состояние активаторов и ингибиторов, усиливающих воспалительную реакцию кининов (в особенности брадикинина, эффект которого в 15 раз сильнее эффекта гистамина), плазминовой системы, системы комплемента, системы свертывания крови. при которых выделяется центральная объединяющая роль фактора XII (фактор Хагсмана) системы свертывания крови.

Контроль над функцией соединительнотканных клеток осуществляется головным мозгом и мозговым стволом при непосредственном участии внутриклеточных регуляционных механизмов. При исчерпывании адаптационных возможностей клеток развиваются и патологические реакции, что вызывает отклонения количественного и качественного состава волокон и физико-химических свойств основного вещества в соединительной ткани. Выражением нарушенной регуляции являются три основных гуморальных синдрома:

1. Дисферментация - непосредственный результат состояния лизосом в пораженных клеточных формациях. Появление данного антигена стимулирует развитие лизосомной фракции, причем лимфоцит становится потенциально опасным для окружающих тканей. Ряд мембраноактивных факторов (вирусы, стрептолизин О и S, липорастворимые витамины, гормоны, ультрафиолетовые лучи, рентгеновы лучи, недостаток или избыточность кислорода, нарушенное равновесие клетки) вызывают освобождение лизосомных энзимов. Патогностическое значение имеют гиалуронидаза, р-глюкуронидаза, pN-ацстилглюко-заминидаза, регулирующие состояние полимеризации монополисахаридов. На этом этапе включаются и регулирующие биосинтез монополисахаридов энзимы.

2. Диспротсинемия характеризуется: 1. Увеличением у-глобулинов, которое является характерным для коллагеиозов. Вслед за начальным увеличени: IgA наступает повышение уровня IgG и IgM. Повышение уровня IgG развивается сравнительно медленнее. Поликлональный характер гипергаммаглобулинемии проявляется в широкой зоне при электрофоретическом исследовании. 2. Появлением патологического элемента сыворотки крови - С-реактивного протеина. 3. Изменением уровня фибриногена - увеличением, а иногда и понижением 4. Уменьшением альбумина и менее значительным специфическим увеличением у-глобулинов. Отклонение уровня общего белка наблюдается редко. Обычно оно отражает глубокое нарушение регулирующей функции печени или является последствием усиленной потери белка (при висцерализации процесса)

3 Нарушение функции коры надпочечников выступает на передний план в клинической картине в виде отклоненных от нормы гормональных регуляций при коллагеновых болезнях Образование кортикостероидных гормонов усилено или ослаблено, их расщепление в печени отклоняется от нормы, наблюдаются также и изолированные отклонения биосинтеза отдельных кортикостероидов, что приводит к появлению «необычайных» гормонов коры надпочечников.

Заслуживают внимания следующие антигены:

1) переходящие через соединительную ткань сывороточные белки,

2) составные элементы растворимого коллагена, так же, как и антигены, связывающиеся с нерастворимым коллагеном,

3) антигены, имеющие отношение к белкам сыворотки крови и коллагену.

До сих пор еще не выяснены причины, придающие этим антигенам органоспецифический характер. Допускается, что существует известное антигенное родство между бактериальными полисахаридами, входящими в состав бактериальной капсулы, и структурными гликопрогеинами соединительной ткани. В определенных условиях это может привести к их смещению и включению в развивающийся механизм аутоаллергизации

Среди антинуклеарных антител заслуживают внимания:

1) антинуклеопротеин (к нему следует причислить также и LE-фактор,

2) анти ДНК-фактор,

3) антигистон,

4) антитела против составных элементов клеточного ядра (углеводы и белок),

5) антинуклеополярные антитела.

Доказано также и присутствие так наз Sm-антигена углеводного происхождения в клеточных ядрах тимуса, печени и почек.

При диссеминированной красной волчанке получают до 75% положительные результаты в отношении этого антигена. Обнаруженные при этом анти-ДНК-антитела могут быть вызваны как экзогенными, так и собственными тканевыми антигенами организма. При этом заболевании их устанавливают в основном в IgG. в то время как при ревматоидном артрите главным образов в IgM.

Обычно титры аутоантител к циркулирующим клеткам крови - эритроцитам, лейкоцитам и тромбоцитам не соответствуют существующим анемии, лейкопении, тромбоцитопении. Между этими титрами и клинической активностью не наблюдается параллелизма.

Описанные изменения указывают на повышенную иммунологическую реактивную готовность организма при коллагенозах. Их участие в патогенных механизмах до сих пор доказано лишь частично. Сравнительно лучше выяснено участие стрептококковых антигенов образование антител к экстрацеллюлярным энзимам (антистрептолизину), антистрептокиназе, антистрептогиалуронидазе, антиникотина-мидадениндинуклеотидазе) так же, как антител к составным элементам клетки (М-. Т- и R-протеинам, С-полисахариду).

Экспериментальные данные позволили доказать существование перекрестных реакций между стрептококковыми антигенами и структурными гликопротеинами в сердечных клапанах, суставном хряще, роговице, коже. Они указывают на антигенное родство между причинителями и определенными структурными элементами пораженных тканей. С помощью иммунофлюоресцентной техники при ревматизме установлено наличие антимиокардиальных антител, расположенных в сарколемме и под ней.

Как клинически, так и экспериментально обнаруживается повышение реактивности организма в отношении ряда других антигенов Brucella, Pneumococcus, Staphylococcus. Salmonella, Mycobacterium tuberculosis, E coli. В последние годы внимание было привлечено к патогенной роли микоплазм и так наз базофильных вирусов группы PLT (пситтакоза, lymphogranuloma venereum, трахомы). Наличие ДНК, РНК и мурановой кислоты приближает этих вирусных агентов к бактериям. Внимания заслуживают и так наз L-формы микроорганизмов, которые могут превратиться в формы с обособленной клеточной стенкой, что создаст условия для латентной инфекции с продолжительным антигенным раздражением. Эти данные однако недостаточны для того чтобы связать непосредственно указанные возбудители с этиологией коллагеновых болезней, но они освещают вопросы, связанные с повышением иммунологической готовности организма, которое проявляется увеличением числа герминативных центров и скоплением иммунокомпетентных клеток в тимусе.

В отличие от наследственных обменных заболеваний, при которых влияние генетических факторов является в значительной степени независимым от влияния окружающей среды, при коллагенозах можно допустить, что они играют роль предрасполагающего фактора, чей эффект проявляется только в неблагоприятных. повреждающих условиях окружающей среды. Несмотря на многочисленные опыты доказать ту роль, она все еще остается недостаточно выясненной, что вызвано рядом ошибок при проведении целенаправленных исследований (инструментальных исследований или анкето-социологических методов).

В прошлом эти заболевания связывали в основном с изменениями коллагена и внеклеточных структур соединительной ткани В результате проведенных за последние годы исследований на субклеточном и молекулярном уровне были внесены значительные изменения в основные концепции, что особенно ясно видно при создании классификации коллагенозов Предпосылкой их эффективного использования является внимательная оценка принимаемых в каждом случае во внимание этиотогических и патогенетических моментов, так же, как и возрастного фактора

Клиническая педиатрия Под редакцией проф. Бр. Братанова