Шабалов Н.П Детские болезни

Глава 16

БОЛЕЗНИ ПОЧЕК И МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

НС - клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий массивную протеинурию (40 мг/м2/час или 1,0 г /м2 в сутки, или более 50 мг /кг в сутки, т.е. в зависимости от возраста ребенка протеинурия достигает 2,5 г в сутки и более) и гипоальбуминемию (менее 25 г/л), гиперлипидемию (холестерин более 6,5 ммоль/л), а клинически - прежде всего выраженные отеки.

Классификация

Н.Д.Савенкова и А.В.Папаян (1997) предлагают следующую классификацию НС.

1. Врожденный и инфантильный:

- врожденный “финского типа” с микрокистозом и “французского” типа с диффузными мезангиальными изменениями;

- НС с минимальными изменениями;

- НС с мезангиопролиферативными изменениями или с фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС).

2. НС при первичном гломерулонефрите:

- НС с минимальными изменениями;

- НC с мембранозными или ФСГС, мембранозно-пролиферативными, мезангиопролиферативными, экстракапиллярными, с полулуниями, фибропластическими (склерозирующими) изменениями.

1. Врожденный и инфантильный НС:

ассоциативный с эндокринопатиями, кистозной гипоплазией легких и микрогирией, порэнцефалией, тромбозом почечных вен, внутриутробными инфекциями (сифилис, токсоплазмоз, цитомегалия, гепатит В, ВИЧ-инфекция и др.).

2. НС при почечном дизэмбриогенезе, рефлюкс-нефропатии.

3. НС при наследственных и хромосомных заболеваниях.

4. НС при системных васкулитах и диффузных заболеваниях соединительной ткани, ревматизме, ревматоидном артрите.

5. НС при острых и хронических инфекционных заболеваниях (гепатите В, энтеровирусных, герпес-вирусных, ВИЧ-инфекциях, сифилисе, туберкулезе, дифтерии, инфекционном эндокардите), протозоозах (лейшманиоз, малярия), гельминтозах (аскаридоз, трихинеллез, описторхоз, эхинококкоз).

6. НС при первичном, вторичном, наследственном амилоидозе.

7. НС при саркоидозе, злокачественных опухолях (опухоль Вильмса), лейкозах, лимфосаркоме, лимфогранулематозе.

8. НС при эндокринных заболеваниях (сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит), псориазе.

9. НС при гемоглобинопатиях.

10. НС при тромбозе почечных вен и гемолитико-уремическом синдроме.

11. НС при укусах змей, пчел, ос, а также НС при введении вакцин и лекарственном поражении почек.

II. Стадии активности НС: активная, неактивная - клинико-лабораторная ремиссия (полная или частичная, на или без поддерживающей терапии).

- средней тяжести - гипоальбуминемия до 20 г/л;

- тяжелая - гипоальбуминемия ниже 20 г/л;

- крайне тяжелая - гипоальбуминемия ниже 10 г/л;

- гормоночувствительный НС;

- гормонозависимый НС;

- гормонорезистентный НС.

- острое с исходом в ремиссию без последующих рецидивов;

- хроническое рецидивирующее, персистирующее, прогрессирующее;

- быстро прогрессирующее - подострое, злокачественное.

- сохранена - ПН0;

- нарушение функции почек в остром периоде;

- ОПН, ХПН.

- нефротический гиповолемический криз (шок, абдоминальный болевой синдром, рожеподобные эритемы), почечная эклампсия, тромбозы артериальные и венозные, ОПН, ХПН, вирусная, бактериальная, микотическая инфекции;

- осложнения, обусловленные проводимой терапией глюкокортикоидами, цитостатиками, антикоагулянтами, антиагрегантами; нестероидными противовоспалительными и 4-аминохинолинового ряда препаратами.

Согласно данным указанных авторов, у детей в 65-70% случаев НС - первичный и в 30-45% - вторичный, обусловленный многочисленной группой врожденных, наследственных и приобретенных заболеваний.

У детей раннего и дошкольного возраста чаще всего встречается генуинный НС. Максимально часто он встречается в возрасте 2-6 лет и составляет, по данным английских педиатров, 180 новых случаев в течение года на 100 000 детского населения до 5 лет. НС как проявление ХГН чаще бывает у школьников, у них чаще развивается и вторичный НС. Необходимость выделения генуинного НС (липоидного нефроза) обусловлена своеобразием клинико-лабораторной диагностики, лечения и прогноза, в отличие от ОГН и ХГН. Считается, что если НС возник у ребенка в возрасте от 1 до 7 лет, то в 87% случаев это стероидочувствительный липоидный нефроз, если в возрасте 7-16 лет - в 50%, а у взрослых - в 20%. Мальчики болеют в 2 раза чаще девочек.

Этиология

Этиология идиопатического НС (НС с минимальными изменениями - МИНС) неизвестна, что подчеркивается уже самим названием. Несомненно влияние наследственного предрасположения, ибо у больных МИНС достоверно чаще встречаются антигены В12 HLA (по некоторым данным и В8, В13, DR5, DR7). Учитывая это (В8, В12, DR7 - маркеры лиц с наследственной атопией), а также то, что у некоторых больных в родословной высока частота аллергических заболеваний (примерно у 50% больных), в прошлом были проявления пищевой аллергии, а в крови у них обнаруживают высокий уровень IgE; у части детей с МИНС, вероятно, имеет место атопический генез (“астма” нефрона), но их не много (около 15% от общего числа с МИНС).

У части детей МИНС развивается после профилактических прививок, вирусных, стрептококковых инфекций, введения g-глобулина, чужеродных сывороток. Предполагается важная роль хронических латентных вирусных инфекций в этиологии болезни и ее патогенезе. В частности, по данным разных исследователей, у 10-25% детей с МИНС можно обнаружить HВs-антиген и хронический гепатит, у части - цитомегалию и другие медленно текущие вирусные инфекции. Из других инфекционных агентов, которые могут быть причастны к развитию НС у детей, указывают на стрептококки, лептоспиры, ВИЧ, плазмодий малярии, токсоплазму, шистосомы, а также возбудителей, вызвавших инфекционный эндокардит, шунтовый нефрит. Подчеркивается возможность лекарственной болезни как причины НС (длительное применение антисудорожных средств, в частности триметина, D-пеницилламина, бутамида, препаратов тяжелых металлов и др.). И все же у конкретных больных с бесспорностью говорить об этиологическом факторе в большинстве случаев затруднительно.

Патогенез

Патогенез МИНС не ясен. При биопсии почек с помощью световой микроскопии в начале болезни находят минимальные изменения, но при электронной - обнаруживают слияние педикул эпителиальных клеток - подоцитов, покрывающих капилляры. Подоциты как бы стремятся “закрыть пробоины” в стенке капилляра, “обезноживаются”. Базальная мембрана теряет сиалопротеины, что изменяет свойства гликокаликса, увеличиваются межмолекулярные поры мембран, которые и закрывают подоциты. Эти изменения трактуют как дистрофические. Создается впечатление, что подоциты при МИНС вовлекаются в какие-то процессы обмена, в норме им не свойственные. Каков биохимичесий дефект подоцитов при МИНС - не ясно. В настоящее время МИНС рассматривают как проявление гломерулопатии с уменьшением или исчезновением сиалопротеинов, которые в норме тонким слоем покрывают эпителий и его отростки, расположенные на базальной мембране. В результате этих изменений происходит потеря анионов и отрицательного заряда стенки гломерулярных капилляров и скопление здесь лейкоцитов, лизосомальные ферменты которых вызывают повреждения базальной мембраны и повышенную проницаемость гломерулярного фильтра для белка. Поражение канальцевого аппарата почек в виде вакуольной и гиалиновой дистрофии их эпителия является вторичным и обусловлено избыточным количеством профильтрованного белка, что в дальнейшем ведет к блокаде лимфатической системы почки, ее отеку и развитию очагов бесклеточного склероза.

В то же время, В. В. Серовым и соавт. (1987), А. И. Клембовским (1989) высказывается мысль о дизэмбриогенезе подоцитов, их дисплазии как основе МИНС.

Ряд авторов считают, что в основе патогенеза МИНС лежит дисфункция в системе Т-клеточного иммунитета, гиперпродукция интерлейкина-2.

В отличие от ОСГН и других видов ГН, при МИНС в почках не находят отложений комплемента, иммуноглобулинов, электронноплотных депозитов. Иногда, правда, в мезангиальной зоне недалеко от сосудистого полюса и в склерозированном сегменте выявляют отложения IgM и C3 (ГН с очаговым гломерулосклерозом). Небольшая часть (20%) и этих больных стероидочувствительна, у большей же части через 3-5 лет развивается ХПН.

Больные с НС при БПГН, других вариантах ГН (всегда первично-хронический ГН), а также при вторичном НС имеют совершенно другие изменения при биопсии почек: мембранозную гломерулопатию - равномерное утолщение клубочковой мембраны; мембранозно-пролиферативные изменения; мезангиокапиллярный гломерулонефрит 2 типов; экстракапиллярные, фибропластические поражения. Все эти типы поражения почек при НС имеют иммунопатологический генез и обусловлены иммунными комплексами больших размеров с избытком антигена или комплемента, а также развитием реакции гиперчувствительности замедленного типа к разным антигенам клубочков (сосудов, базальной мембраны, мезангии) и часто канальцев на фоне Т-клеточного дефицита. Таким образом, НС гетерогенен по патогенезу и объединяет группу разнородных болезней.

Клиническая картина

Клиника МИНС развертывается постепенно, причем преобладают экстраренальные симптомы, особенно отечный: появляются нарастающие отеки, вначале век, лица (рис. 65), поясничной области (в дальнейшем могут достигать степени анасарки - распространенный отек подкожной клетчатки), половых органов, асцит (рис. 66), гидроторакс, реже - гидроперикард. Характерна значительная гепатомегалия вследствие дистрофии печени. Кожа становится бледной (“перламутровая” бледность) при отсутствии анемии, сухой, появляются признаки гиповитаминозов А, С, В1, В2, дистрофические изменения. Могут наблюдаться ломкость и потускнение волос, на коже - трещины, из которых вытекает жидкость, striae distensae. Ребенок вялый, плохо ест, развивается одышка, тахикардия, систолический шум на верхушке (“гипопротеинемическая кардиопатия”).

Тяжелым осложнением у больных анасаркой, т. е. выраженной гипопротеинемией, может быть гиповолемический шок, которому предшествуют анорексия, рвота, резкие боли в животе. В наблюдениях Н. Д. Савенковой и А. В. Папаяна (1997) абдоминальный болевой синдром развивается у 23,5 % детей с гипоальбуминемией менее 15 г/л, а мигрирующие рожеподобные эритемы у 33,3 %, тромботические эпизоды у 12,5 %, ОПН у 3,3% детей с той же выраженностью гипоальбуминемии, тогда как нефротический гиповолемический шок отмечен лишь при уровне белка в сыворотке менее 10 г/л (у 5%). По мере схождения отеков становится все заметнее уменьшение массы скелетных мышц.

Артериальное кровяное давление обычно нормальное, лишь у 4-10% детей может быть кратковременная артериальная гипертензия. Уровень альбумина в сыворотке крови у таких детей менее 10 г/л.

Содержание общего белка в плазме (сыворотке) крови уменьшено иногда до 40 г/л.

Особенно резко снижена концентрация альбуминов и g-глобулина, тогда как уровень a2-глобулинов повышен, т. е. наблюдается резкая диспротеинемия. Сыворотка крови имеет молочный цвет, в ней находят высокий уровень липидов, холестерина, фибриногена. Уровень азотистых шлаков крови, как правило, нормальный, а содержание калия и натрия снижено. СОЭ резко увеличена (до 50-70 мм/час).

Ренальная симптоматика - олигурия с высокой относительной плотностью (1,026-1,030) мочи и выраженная протеинурия. При исследовании клубочковой фильтрации по эндогенному креатинину получают нормальные и даже повышенные показатели, но это ложное впечатление. Если учесть степень протеинурии, то клубочковая фильтрация при МИНС всегда снижена.

Клиническая картина, течение и исход НС, осложнившего диффузный гломерулонефрит, отличаются от клиники МИНС.

Мочевой синдром при МИНС слагается из следующих симптомов:

1. протеинурия,

2. олигурия с высокой относительной плотностью мочи,

3. цилиндрурия.

Протеинурия при МИНС, как правило, селективная, т. е. в моче находят белки плазмы крови с молекулярной массой менее 85 000 (альбумин и его полимеры, преальбумины, сидерофилин, гаптоглобин, трансферрин, a1- и b-глобулины, a1- и a2-гликопротеины и др.). В большинстве случаев у детей с селективной протеинурией прогноз лучше, и они чувствительны к терапии глюкокортикоидами. В генезе протеинурии имеет значение и нарушение реабсорбции белка в почечных канальцах. Неселективная протеинурия, когда в моче есть много крупномолекулярных белков, как правило, следствие фибропластического процесса, склероза, т. е. для МИНС нехарактерна. Напомним, что у здорового ребенка старше 4 лет в суточной моче может быть до 100-150 мг белка.

Олигурия связана с гиповолемией, гиперальдостеронизмом, поражением канальцев. Из-за протеинурии относительная плотность мочи увеличена, достигает 1,040. Высока активность в крови больных и АДГ.

Иногда при НС отмечается массивная лейкоцитурия, обусловленная иммунопатологическим процессом в почках. Лейкоцитурия чаще кратковременная и не связана с бактериальной инфекцией, т. е. пиелонефритом. Частота выявления лейкоцитурий и эритроцитурий при МИНС по данным разных авторов не превышает 10%.

При большом количестве белка в моче он может свернуться еще в канальцах, принимая их форму; на этот слепок наслаивается жироперерожденный почечный эпителий - так образуются гиалиновые, зернистые и восковые цилиндры.

Отеки. Массивная и длительная альбуминурия у больного с НС в конце концов неизбежно вызывает гипопротеинемию, так как потери белка превышают интенсивность его синтеза. Гипопротеинемия ведет к нарушению старлингова равновесия между гидродинамическим, фильтрационным и коллоидно-осмотическим давлением. Это приводит к преобладанию оттока жидкости из артериального русла над притоком. Отеки начинают появляться, когда уровень альбумина снижается ниже 27 г/л плазмы и развиваются всегда, если гипоальбуминемия достигает 18 г/л.

В патогенезе отеков важную роль играет и вторичный гиперальдостеронизм, типичный для НС. В результате его в организме задерживается натрий, а следовательно, и вода, хотя в крови имеется гипонатриемия.

Гипопротеинемия. Основной причиной гипопротеинемии у больных с НС являются большие потери альбуминов с мочой и перемещение их в ткани. Кроме того, имеют значение повышенный катаболизм альбуминов, нарушение белоксинтезирующей функции печени. Уменьшение содержания g-глобулинов в крови больных прежде всего с нарушением их синтеза. Гипоальбуминемия и гиповолемия, дефицит антикоагулянтов - антитромбина III и протеинов С и S, гиперфибриногенемия, гиперлипидемия создают угрозу для тромботических нарушений у больных МИНС.

Гиперлипидемия. Некоторые авторы связывают увеличение уровня липопротеинов низкой и очень низкой плотности, холестерина и липидов (свободные жирные кислоты, триглицериды, фосфолипиды и др.) при НС с нарушением функции печени, другие объясняют это явление понижением функции щитовидной железы. В связи с тем, что внутривенное введение раствора альбумина препятствует нарастанию гиперхолестеринемии, предполагают, что увеличение уровня холестерина в крови происходит компенсаторно вследствие уменьшения содержания альбуминов. Поскольку липидемию в эксперименте можно получить после перевязки мочеточников, высказывают мысль о том, что гиперхолестеринемия и липидемия при МИНС имеют почечное происхождение и зависят от повреждения интермедиарного обмена в ферментной системе канальцев. В генезе гиперлипидемии имеет значение также низкий уровень в крови лецитин-холестеринацетилтрансферазы, в больших количествах выделяющейся с мочой, и низкая активность липопротеидлипазы. При МИНС обычно диагностируют IIа и IIб типы гиперлипидемий.

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена (гипокальциемия, остеопороз, остеомаляция) обусловлены нарушением функции почек, а также метаболизма витамина D.

Нарушения обмена железа и микроэлементов с низкими уровнями в крови как железа, так и цинка, меди, кобальта определяют в значительной степени склонность таких больных к анемиям, трофическим расстройствам кожи, задержке роста, а возможно - иммунодефицитам.

Вязкость крови при МИНС повышена за счет гиперлипидемии, повышенной адгезивности тромбоцитов. В то же время уровни факторов свертывания крови (прокоагулянтов) и антисвертывания (антитромбин III, протеины С и S) снижены, что и объясняет сравнительно низкую частоту декомпенсированного ДВС-синдрома при МИНС.

Инфекции - прежде одно из очень частых осложнений МИНС. Особенно часто были перитониты, которые в большинстве случаев вызывались пневмококками, но в 25-50% случаев - кишечной палочкой.

Диагноз

Характерная клинико-лабораторная картина МИНС в подавляющем большинстве случаев (90-95%) у детей 2-7 лет позволяет поставить диагноз без биопсии почек. Хороший и быстрый ответ на терапию глюкокортикоидами подтверждает диагноз. В то же время, целесообразно у любого ребенка с НС определить уровень IgE, выяснить наличие хронических персистирующих вирусных инфекций (гепатит В, цитомегалия, герпес-вирусные инфекции и др.), так как положительные результаты существенно дополняют и модифицируют терапию. О рецидивирующем течении НС свидетельствуют 2 рецидива в год, а о часто рецидивирующем - 3 и более рецидивов в год. Ремиссию констатируют при отсутствии протеинурии или ее значении менее 4 мг/м2 в час и достижении уровня альбумина сыворотки 35 г/л. Биопсия показана детям с НС в возрасте до года и старше 12 лет, ибо у них очень мала частота МИНС.

Дифференциальный диагноз

МИНС дифференцируют от НС при ГН (табл.108), т. е. от БПГН, первично-хронических ГН, врожденного и семейного НС, первичного амилоидоза, вторичного НС (отравления, диффузные болезни соединительной ткани и др.). Наряду с анализом анамнеза и клинической картины, лабораторных данных принимают во внимание и результаты биопсии почек. Показанием для биопсии почек у больных с НС являются: неэффективный 1-2-месячный курс преднизолонотерапии в полной дозе, наличие у больного с НС стойких признаков “нефритического синдрома” (гипертонии, азотемии, гематурии), а также низких величин комплемента в периферической крови, данных родословной о нескольких больных с нефропатиями в семье ребенка.

Распознавание амилоидоза в начальных фазах болезни затруднительно. Следует обращать внимание на нетипичность течения НС - наличие у больного выраженной гепато- и спленомегалии, полинейропатии, низкие уровни Т- и В-лимфоцитов при высоком уровне g- и b-глобулинов. В моче можно обнаружить белок Бенс-Джонса (характерный для миеломной болезни), много g-гликопротеинов и липопротеинов. В анамнезе у ребенка отмечают диффузные болезни соединительной ткани (ревматоидный артрит, красная волчанка и др.), интенсивно леченные гормональными и цитостатическими препаратами или рецидивирующие гнойные, гнойно-септические инфекции. При подозрении на амилоидоз необходима биопсия не только почки, но и слизистой оболочки прямой кишки.

Ортостатическая протеинурия подозревается у каждого ребенка, имеющего лишь изолированную протеинурию (без изменений осадка мочи, отсутствии каких-либо других лабораторных или клинических отклонений от нормы). У здорового человека в суточной моче может быть до 150 мг белка, но у 1% лиц любого возраста в анализах мочи протеинурия может быть и гораздо большей (1-3 г и более). После сбора мочи с соблюдением всех необходимых условий (исключение лихорадки, большой физической нагрузки, пребывания на холоде; туалет половых органов перед сбором мочи и др.) и при отсутствии других клинико-лабораторных доказательств нефропатии возникает подозрение на перемежающуюся или позиционную (ортостатическую) протеинурию.

При последнем состоянии протеинурия может выявляться только в вертикальном положении (позиционная протеинурия). Выявляют её так. Ребенок перед ночным сном мочится и получает стакан воды или сока. Утром после пробуждения (но до того, как ребенок встанет!) надо у него собрать мочу для анализа. Далее ребенку дают стакан воды и сока, и он в течение 30-40 мин должен находиться в вертикальном положении. Детей старшего возраста можно попросить часть этого времени простоять на коленях на стуле, что провоцирует влияние поясничного лордоза. Ребенок должен помочиться в вертикальном положении, и далее сравнивают уровень белка в этих двух пробах. Патогенез позиционной протеинурии не ясен и лишь у части детей она может быть объяснена усиленным поясничным лордозом, у других подозревают особенности почечной гемодинамики. Прогноз почти всегда хороший, лечения не требуется, однако диспансеризация таких детей у нефролога-уролога обязательна в течение 5 лет.

Течение

МИНС обычно протекает волнообразно (у 80% при коротком курсе преднизолонотерапии), обострение могут вызвать профилактические прививки, ОРВИ, охлаждение. Вследствие низкого уровня IgG, пропердина и других белков у детей с МИНС часто развиваются интеркуррентные инфекции, которые и могут вызвать обострение НС. Чаще при НС у больных ГН (35% болеют инфекциями при лечении в соматической клинике), чем при МИНС (15% имеют перекрестные инфекции в общем стационаре).

Осложнением при нефротическом синдроме может быть присоединившаяся ОПН в результате резких нарушений водно-электролитного обмена. В этих случаях к внеклеточной гипергидратации присоединяется внутриклеточная гипергидратация (излишек жидкости пропотевает в клетки), тогда набухание клеток канальцев приводит к еще большему снижению диуреза, в связи с этим повышается уровень остаточного азота в крови, развивается ОПН, клиника отека мозга: состояние больного резко ухудшается, усиливается анорексия, появляется отвращение к питью, тошнота, рвота, головные боли, мышечные подергивания, невралгии и судороги. Язык обильно обложен, но влажный. Температура тела понижена. Дифференцировать надо с гиповолемическим (нефротическим) шоком, абдоминальным нефротическим кризом.

Отек сетчатки глазного дна с расстройствами зрения также является одним из редких осложнений у детей.

Другими осложнениями могут быть тромбозы вен и артерий почки, флеботромбозы, эмболия легочной артерии.

Клиника тромбоза почечных вен при МИНС неспецифична, могут появиться боли в боковых отделах живота, макрогематурия, ухудшение самочувствия, снижение функции почек, гипертензия, ОПН.

До введения в терапию антибиотиков грозным осложнением были инфекционные заболевания: перитонит, пневмония, рожистое воспаление, сепсис и др.

Клиника лекарственных осложнений указана ниже.